의료기기 생물학적 평가를 위한 위험관리 개요
가. 일반사항 제조자는 의료기기를 사용 시 얻을 수 있는 이익(benefit)과 위험(risk)의 정도를 필수적으로 비교하여 생물학적 평가 계획을 수립하고 환자를 적절히 보호해야 합니다. 의료기기를 사용함으로써 환자가 누릴 수 있는 이익을 분석하여 의료기기 사용 시 발생하는 잠재적 위험의 수용 여부를 결정합니다. 이러한 위험은 해당 의료기기의 의도하는 사용 목적과 특성에 따라 달라질 수 있습니다. 생물학적 위험 검토는 모든 위험 요소를 고려해야 하는 의료기기의 위험 assessment의 한 부분이다. 때때로 서로 다른 생물학적 안전 특성을 보이는 물질 간의 상대적인 이익을 검토하는 것이 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 생물학적 안전성이 가장 높은 물질이 기계적 강도가 수용 불가능한 수준으로 낮을 수 있습니다. 이러한 경우에는 강도가 보다 높은 대안적 원재료의 생물학적 안전성이 수용 가능한 수준인지 여부를 판단해야 합니다. 즉, 의료기기 생물학적 평가는 제품을 설계 및 개발하는 과정에서 전체 위험관리 절차의 한 부분으로 실시하는 것이 중요합니다. 원재료의 선택과 위험분석은 의료기기를 설계할 때 필수적인 과정입니다. 원재료 선택은 생물학적 안전성을 평가할 때 중요한 역할을 하며, 관련 자료의 수집을 통한 체계적인 접근이 가능합니다. ISO - 9 - 13485 및 ISO 14971에 따라 제품의 디자인을 시작할 때 수용 가능한 생물학적 위험의 수준을 결정하기 위한 기준을 수립해야 합니다. 초기물질(starting material), 구성 및 포장, 운반, 노후화를 포함하는 공정상의변화가 최종 제품의 생체적합성에 영향을 미칠 수 있기 때문에 위험 assessment에 이러한 부분을 고려해야 합니다. 동일 원재료에 대한 위험분석결과와 사용 이력을 바탕으로 생물학적 안전성을 증명하기 위해서는 생물학적 평가를 설계하고 실시해야 합니다. 적절한 위험 assessment을 위해 독성 위해요인 및 인체 노출, 그리고 의료기기에 대한 기타 잠재적 생물학적 반응에 대한 특성 분석이 필요합니다. 원재료의 특성 분석은 위해 요인을 식별하는 중요한 단계로 다음절차를 따를 수 있습니다.(ISO 10993-18 및 ISO/TR 10993-19 참조) — 적절한 대체 원재료를 포함하여 각 원재료를 규정하고 특성을 분석 — 원재료, 첨가제, 가공 보조제 등의 위해 요인을 식별 — 최종 제품에 존재하는 화학물질에 대한 분리/정제 공정으로 인한 잠재적 영향을 식별(예: 원재료 성분 간의 화학적 상호작용, 또는 완제품의 멸균) — 제품 사용 중에 배출될 수 있는 화학물질을 식별(예: 분해성이식용 의료기기에서 발생한 중간 또는 최종 분해산물) — 인체 노출을 예상(전체 또는 임상적으로 가능한 규모) — 간행되거나 사용 가능한 독성 및 기타 생물학적 안전 자료 검토 ㅡ 생물학적 안전 정보는 다음 내용을 포함하여 검토합니다. — 관련 부분품의 원재료, 화합물과 관련된 독성 자료 — 관련 부분품의 원재료, 화합물의 기존 사용에 대한 정보— 생물학적 시험 결과 나. 생물학적 평가 계획 제조자는 ISO 14971에 따라 위험관리 활동을 미리 계획합니다. 특히, 의료기기의 생물학적 평가는 위험관리 활동 중 하나이기 때문에 위험관리 계획에 생물학적 평가계획이 포함되어야 합니다. 제조자가 생물학적 평가 계획을 수립하기 위해서는 관련 지식, 경험을 가진 팀이 필요하며, 계획은 다음의 내용을 필수적으로 포함해야 합니다. — 위험분석을 실시하기 위해 발행된 문헌정보(출처 및 검색 전략 포함), 제조자 자체 자료, 원재료 공급자 자료 및 기타 정보— 의료기기 사용 시에 필요한 시술 등 기술적 방법을 포함한 생물학적 평가 실시 방법 — 전체적인 설계 관리(design control) 과정으로 생물학적 평가 계획을 검토하고 승인하는 절차 — 평가의 최종 결론을 검토하고 추가로 필요한 시험을 승인하기 위한 절차 — 적용한 위험통제 조치와 제품 라벨링 등을 통한 잔여 위험에 대한 공개와 잔여 위험을 최종적으로 검토하고 승인하기 위한 절차
의료기기 생물학적 평가를 위한 위험관리 지침
가. 위험assessment 위험 assessment은 위험을 식별하고 예측하는 위험분석과 완화해야 하는 위험통제, 위험을 식별하는 위험평가로 구성됩니다. 1) 위험분석 위험분석은 구체적인 위해 요인을 식별하고, 위해 요인의 영향을 평가하는 과정이다. 생물학적 평가에서 고려해야 하는 중요한 항목 중 하나는 원재료(완제품, 분해산물 등 포함)의 잠재적 독성과 인체 노출경로이다. 한 가지 고려할 점은 원재료(완제품, 분해산물 등 포함)의 물리적 특성이 생물학적 반응에 영향을 미치는 방식이다. 각 노출경로 및 독성 영향에 대하여 각 원재료, 의료기기 부분품의 위험을 예상함으로써 체계적으로 위험분석을 실시합니다. 따라서 위험분석은 의료기기의 원재료와 부분품의 간접 및 직접조직 접촉을 식별하고 분석하는 작업에서부터 시작해야 합니다. - 12 - 제조 과정에서 사용한 모든 첨가제, 공정 보조제 또는 멸균 잔류물 등 기타 잠재적 오염 물질의 존재를 고려하여 제조된 완성품 형태의 의료기기를 대상으로 이러한 작업을 수행해야 합니다. 공정이 원재료의 구성과 화학에 미치는 영향[벌크(bulk) 효과 및 표면(surface) 효과 등]도 고려해야 합니다. 특히, 반응성 성분이나 위해 성분을 사용했거나, 반응성 성분이나 위해 성분이 발생할 가능성이 있는 경우 물질의 생산, 가공, 보관 또는 분해와 독성 잔류물이 존재할 가능성을 고려해야 합니다. 포장재로 인해 최종 완제품에 오염 물질이 유입되거나 오염 물질과 상호작용할 수 있는 가능성도 고려해야 합니다. 원재료 및 부분품의 물리 및 화학적 특징은 생물학적 안전성과 관련이 있으며 위험분석 단계에서 식별해야 합니다. 아래의 예시 중 한 가지 이상이 고려될 수 있습니다. — 특히 인공관절과 같이 하중을 받는 의료기기의 경우 마모, 하중, 피로, 관련 등으로 인한 미립자의 생성 또는 물질의 분해 — 카테터와 같은 의료기기의 마찰과 그에 따른 자극 — 유연성 차이, 갈바닉 부식, 연마(abrasion) 등 원재료 간의 상호작용(화학적 상호작용) — 열(예: 열에 의한 분해 또는 기타 열에 의한 물질의 화학적 변화 등) - 13 - — 제조 공정[예: 생성된 내부 응력이 환경 응력 균열(ESC, Environmental Stress Cracking), 형태학적 변화 또는 분해] — 환경적 상호작용(예: 내시경 사용 시 위산의 영향, 드레싱 후 환자 외부적 환경, 자외선, 세제, 제염 및 멸균 과정) — 전기(예: 단락, 분해, 가열, 근육 자극) — 구성 요소 간의 잠재적 상호작용 — 물리적 형태의 영향 — 가공 — 운반 및 노후화 문헌자료, 공급자가 제공한 자료, 제조자 자체 자료를 검토하거나, 평가 대상 의료기기와 제조공정과 구성이 동일한 시판 중인 기존 제품과 비교함으로써 원재료에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 화학적 특성 분석 후에는 알려진 원재료의 성분을 검토하고, 독성영향과 투여량-반응 관계의 성격을 고려합니다. 용출물 및 침출물의 특성 분석과 기하학적 구조, 강도 등의료기기에 대한 생물학적 반응에 영향을 미칠 수 있는 물리적 특성도 고려합니다. - 14 - 2) 위험 산정 원재료 자체의 화학적 측면에서 식별된 원재료 독성에 대한 검토뿐만 아니라 위험 산정 과정에서도 예상되는 인체 노출[예: 침출 또는 용출 성분의 생체 이용률(bioavailability)]을 고려한다(ISO10993-17 참조). 위해 발생 가능성과 그 심각성을 고려하여 위험을 예측합니다. 일반적으로 독성학에서는 독성 성분의 인체 노출경로와 인체 조직에 노출량에 대한 지식을 통해 위해의 발생 가능성과 심각성을 예측합니다. 독성학적 심각성의 정도는 독성 반응의 특성을 기준으로 평가합니다. 물질 특성 측면에서 독성학적 위해 발생 가능성은 마모 입자 등에 대한 물리적 시험을 통해 예상할 수 있고, 위해 영향의 정도는 문헌자료 또는 동물 연구에서 도출한 생물학적 반응의 특징을 통해 평가할 수 있습니다. 대상 의료기기 또는 원재료에 대한 문헌자료, 제조원 자체 자료 및 임상적 기록에서 확보할 수 있는 정보가 충분하지 않을 수 있습니다. 기존 지식을 통해 위험 산정이 어려운 경우 위해 요인을 예측, 정량화하기 위해 화학적 또는 물리적 특성 분석이나 생물학적 시험이 필요할 수 있습니다. 위험 산정을 위한 시험은 기존 지식에 대한 검토를 완료한 후에 선택할 수 있습니다. 검토에서 지식이 결여된 부분을 식별하고 이러한 - 15 - 지식을 도출할 수 있는 시험을 선택해야 하기 때문이다. 위험분석에 필요한 자료의 양과 분석 정도는 조직 접촉의 성격과기 간에 따라 달라지며, 의도한 사용목적에 따라 다를 수 있습니다. 의료기기의 용기처럼 간접적으로 환자와 접촉 경우, 전자혈압계와 같이 손상되지 않은 피부와만 접촉하는 경우, 인체 조직, 유체, 점막 또는 외상을 입은 피부와 직접 접촉하지 않는 경우 위험 분석을 위한 자료 요구 조건이 상대적으로 덜 엄격할 수 있습니다. 3) 위험평가 위험평가는 인체 영향이 확인된 위험을 평가하고 위험통제를 위한 요구 조건과 기회를 식별하는 위험분석을 통해 이뤄진다. 완제품 의료기기 전체를 평가하기 위해서는 모든 구성 요소를 포함하여 검토해야 합니다. 생체적합성은 의료기기를 사용하는 목적, 접촉할 인체 부위 등 정해진 일련의 상황에서 특정 원재료가 유발하는 결과에 대해서만 확인할 수 있습니다. 예를 들어, 용출물, 침출성 화학물을 검토할 때에는 노출의 경로와 기간, 그리고 잠재적 독성 물질이 실제로 존재할 가능성을 고려해야 합니다. 특히, 유사한 적용사례에서 임상적으로 사용한 기록이나 인체 노출 자료를 고려하는 것이 중요합니다. 어떠한 임상 연구에서 완제품이 자극을 유발하지 않는다고 - 16 - 결론을 내렸다면, 동물을 대상으로 한 자극성 시험을 생략하는 근거로 활용될 수 있습니다. 그러나 일반적으로 이식용 의료기기의 원재료에 대한 임상 연구는 의료기기 완제품의 이식 연구를 생략하는 근거로 활용되기에 충분하지 않을 수 있습니다. 이식용 의료기기의 각 원재료의 조합으로 인해 유해한 생물학적 영향이 발생할 수 있기 때문이다. 의료기기 제조자가 생물학적 위험 assessment을 올바르게 수행하기 위해서는 평가에 적합한 전략을 결정하고 다양한 자료를 엄격하게 평가하며, 생물학적 시험의 필요성을 정확하게 판단할 수 있는 전문가가 필수적이다. 나. 위험통제 위험통제는 위험을 줄이기 위한 대책을 수립하고 실행하는 과정이다. 생물학적 안전성의 측면에서 아래와 같은 디자인 변경을 검토할 수 있습니다. — 위해 요인에 대한 인체 노출 경로를 피하거나 노출 시간을 줄이기 위한 디자인 변경 — 혈류량이 적어 혈전이 형성될 수 있는 부분을 최소화할 수 있도록 의료기기의 기하학적 표면 특성을 최적화하기 위한 디자인 변경 — 유해한 생물학적 반응을 유발할 수 있는 의료기기의 고장 - 17 - (예: 입자 형성 또는 코팅 박리)을 방지하기 위한 디자인 변경— 의료기기를 구성하는 원재료 구성 비율, 대체 원재료 사용을 통한 독성 저감화 — 위해 할 수 있는 잔류물, 공정 첨가물을 줄이거나 제거하기 위한 생산 공정 변경 항상 최악의 상황을 가정하는 것보다 정확한 위험 산정을 가능하게 하는 자료를 통해 위험을 통제할 수도 있습니다. 해결해야 하는 불확실성을 확인하고 최적의 해결책을 도출할 수 있는 초기 위험분석 결과를 바탕으로 시험을 선택해야 합니다. 불확실성이 일부존재하는 확인된 위험을 시험 외의 다른 방법(예: 경고, 금기)으로 통제할 수도 있습니다. 다만 위험통제 대책으로 인해 기존 위험의 정도가 높아지거나 새로운 위해 요인이 발생하는 경우에는 새로운 시험이 필요할 수 있습니다. 위험 완화를 위한 동물 시험은 더 이상 사용할 수 있는 대안적 조치(기존 지식의 검토, 화학적 또는 물리적 특성 분석, 체외 평가 또는 대안적 완화 수단)가 없는 경우에 실시해야 합니다. - 18 - 다. 전체 잔여 위험 허용 가능성 평가 위험분석 및 평가와 위험통제 후에는 이러한 활동에서 도출된 결과를 검토하고 남아 있는 위험을 기록하며, 적절한 라벨링, 주의 또는 경고 등을 통해 남아 있는 위험에 대한 추가적인 정보공개 필요성을 결정합니다. 라. 생산 후 모니터링 위험 assessment 과정은 이용 가능한 정보, 생물학적 시험 결과 등을 통해 이루어진다. 시판 후 의료기기의 성능에 대한 모니터링과 임상적 사용의 안전성에 대한 새로운 정보가 확보되면 위험 assessment 과정을 갱신해야 합니다. 모니터링 대상에는 해당 의료기기와 관련한 부작용 사례가 발생하는 경향과 기타 유사한 의료기기 또는 원재료와 관련하여 확보되는 새로운 정보를 모두 포함해야 합니다. 관련 문헌자료에 대한 지속적인 검토도 모니터링 과정의 일환으로 포함해야 합니다.
생물학적 평가를 위한 일반적인 원리
인체에 사용하는 모든 의료기기 완제품 및 원재료에 대한 생물학적 평가는 [그림]에서와 같이, ISO 14971에 따른 위험관리 과정에서의 생물학적 평가계획을 통해 수행해야 합니다. 이 위험관리 과정을 통해 생물학적 위해 요인을 확인하고, 생물학적 위험을 예상하여 그 수용 가능성을판단합니다. 제조자는 생물학적 평가 계획을 다양한 관련 정보를 기반으로 수립해야 하며, 원재료와 시험 과정에 대한 다양한 선택의 장·단점을 고려하고 그 사항을 기록해야 합니다. 제조자는 의료기기의 제조에 사용되는 원재료의 선택에 있어서 원재료의 성질(화학적, 독성학적, 물리적, 전기적, 형태적, 기계적 성질 등)과 특성이 사용목적에 적합한가를 우선적으로 고려하여야 합니다.
의료기기의 생물학적 평가 시에는 다음 사항을 고려해야 합니다. 1) 구성 원재료(조직과 직·간접 접촉하는 모든 물질) 2) 공정과정에서의 첨가제, 오염 물질, 잔류물 3) 침출물(leachable substances) 4) 분해산물(degradation products) 5) 완제품의 기타 구성성분 및 구성성분 간 상호작용 6) 완제품의 성능과 특성 7) 공극률, 입자 크기, 모양 및 표면 형태 등 완제품의 물리적 특성8) 의료기기와 직접, 간접 접촉하는 포장재의 원재료가 의료기기로 옮겨져 환자 또는 임상의에게 전달될 수 있는 가능성 생물학적 평가 이전에 완제품에서 용출될 수 있는 화학물질(extractable chemical)에 대한 정성 및 정량 평가가 이루어져야 합니다. 생물학적 시험을 실시하기 전에 원재료의 화학적 특성 분석을 고려하고 의료기기의 화학 성분에 대한 정보를 확보해야 합니다. 적절한 독성학적 역치를 적용하여 화학적 특성 분석을 실시하면 추가적인 시험의 필요성을 판단할 수 있습니다. 생물학적 평가는 의료기기에 대한 분류부터 시작해야 합니다. 이미 확보되어 있는 정보를 평가하면 적절한 시험방법, 시험 범위 등을 - 22 - 판단할 수 있는 갭 분석(gap analysis)이 가능합니다. 생물학적 평가의 필요성은 인체 노출의 성격, 정도, 빈도 및 시간과 의료기기 또는 물질에 대하여 식별된 위해 요인에 따라 결정됩니다. 생물학적 평가를 위한 시험방법과 시험 결과의 분석에는 의료기기또는 부분품이 인체와 접촉하는 빈도, 시간, 접촉상태, 원재료의 화학적 성분 등이 고려되어야 합니다. 이 원리에 따라 의료기기를 분류하여 적절한 시험항목 등을 선정하며, 원재료 또는 완제품에 대하여 행하는 시험에 적용됩니다. 인체 접촉 기간 등을 고려한 생물학적 위해 요인 확인에서는 다음 사항을 고려합니다. 1) 단기적 영향 : 급성독성시험, 피부, 안구 및 점막에 대한 자극성시험, 감작성시험, 용혈성 및 혈전형성(thrombogenicity) 시험 등이 포함 2) 장기적 혹은 특정한 독성영향 : 아만성 및 만성독성시험, 감작성시험, 유전독성시험, 발암성시험, 최기형성(배자 발생 시 기형형성)을 포함한 생식독성시험 등이 포함 모든 잠재적인 생물학적 위해 요인은 각각의 원재료 및 완제품에 대하여 고려되어야 하지만, 모든 잠재적 위해 요인에 대해서 시험이 필요하거나 시행되어야 함을 의미하는 것은 아니다. - 23 - 체외 혹은 체내 시험은 최종 사용 목적에 따라 선택하며, 충분한 지식을 갖춘 자가 비임상시험관리기준(good laboratory practice)에 적합하게 시행합니다. 체내 시험을 시행하기 이전에 체외 시험이 선행되어야 합니다. 시험 결과는 독립적으로 분석할 수 있는 범위까지 분석하고, 분석 자료는 보관합니다. 다음 사항 중 한 가지 이상에 해당된다면 생물학적 재평가를 고려합니다. 1) 제품 원재료의 공급처나 사양의 변경 2) 조성, 공정, 1차 포장 또는 멸균방법에 대한 변경 3) 저장 중인 완제품의 변화 4) 제품의 사용목적 변경 5) 의료기기 사용 시 부작용이 발생할 수 있다는 증거가 있는 경우 생물학적 평가는 의료기기의 제조에 사용되는 원재료 성분의 특성과 비임상시험, 임상시험, 시판 후 발생되는 부작용 등이 고려되어야 합니다.